背景介紹

Steven V. Ley教授是世界著名的有機(jī)化學(xué)家，其在有機(jī)合成方法學(xué)和全合成領(lǐng)域中的成就斐然。至今其課題組發(fā)展200多種實(shí)用的方法學(xué)，合成了結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子180多個(gè)。其中最引人矚目的成就當(dāng)屬Ley氧化和印楝素的全合成。  

今天介紹的是一個(gè)液-液-氣三相反應(yīng)，為了解決反應(yīng)中的傳質(zhì)難題，歐洲著名連續(xù)流專家Oliver Kappe教授團(tuán)隊(duì)使用連續(xù)流反應(yīng)器，得到了很好的結(jié)果。Kappe教授把此文作為賀禮，獻(xiàn)給歐洲著名化學(xué)家Steven V. Ley教授70華誕。

多相反應(yīng)過(guò)程（The reaction procedure of multi-phase）又稱非均相反應(yīng)過(guò)程，反應(yīng)物系包含兩個(gè)或更多個(gè)相的反應(yīng)過(guò)程。在這種反應(yīng)過(guò)程中，有的反應(yīng)物系始終為多相，有的反應(yīng)物系在反應(yīng)過(guò)程中由單相轉(zhuǎn)變?yōu)槎嘞啵蛘哂啥嘞噢D(zhuǎn)變?yōu)閱蜗唷６嘞喾磻?yīng)過(guò)程包括氣固相反應(yīng)過(guò)程、氣液相反應(yīng)過(guò)程、液液相反應(yīng)過(guò)程、液固相反應(yīng)過(guò)程、氣液固相反應(yīng)過(guò)程以及固固相反應(yīng)過(guò)程等。

與單相反應(yīng)過(guò)程相比，多相反應(yīng)過(guò)程的傳遞特征是：考察反應(yīng)器內(nèi)的任一尺度遠(yuǎn)小于反應(yīng)器，但遠(yuǎn)大于分子的微元。微元中濃度和溫度通常是不均勻的，存在相際傳質(zhì)和傳熱。在反應(yīng)器的不同微元間也可存在濃度和溫度的差異，從而導(dǎo)致設(shè)備尺度上的傳質(zhì)和傳熱。對(duì)于流體相（氣相或液相）本身，也存在微觀均勻問(wèn)題。

多相反應(yīng)是一個(gè)令人頭疼的問(wèn)題，尤其是三相反應(yīng)，要將傳質(zhì)做好很難。而傳質(zhì)不好，則收率和選擇性都會(huì)明顯降低。另外，即使在小試中解決了傳質(zhì)問(wèn)題，放大過(guò)程也相當(dāng)令人沮喪，很難重復(fù)小試結(jié)果。而使用微通道連續(xù)流反應(yīng)器，則能很好解決這個(gè)問(wèn)題，不僅能解決傳質(zhì)問(wèn)題，而且在放大方面有先天優(yōu)勢(shì)。

Bucherer–Bergs 反應(yīng)

Bucherer–Bergs 反應(yīng)是羰基化合物與氰化鉀及碳酸銨，或氰醇與碳酸銨直接反應(yīng)生成乙內(nèi)酰脲類化合物的反應(yīng)。氰根離子與羰基化合物加成為羥腈，碳酸銨釋放出的氨對(duì)羥腈發(fā)生SN2反應(yīng)生成氨基腈，氨基腈的胺氮原子對(duì)二氧化碳發(fā)生親核加成，生成含氰基的氨基甲酸。然后該氨基甲酸發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，生成5-亞氨基惡唑烷-2-酮，最后惡唑烷酮通過(guò)一個(gè)異氰酸酯中間體重排為5,5-二取代的乙內(nèi)酰脲。

反應(yīng)示意圖：

圖1：乙內(nèi)酰脲類合成示意

結(jié)果與討論：

作者首先使用苯乙酮作為底物進(jìn)行了優(yōu)化，其結(jié)果如圖2所示：

圖2：苯乙酮底物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率達(dá)到了96%，分離收率達(dá)到91%。而該反應(yīng)在傳統(tǒng)釜式反應(yīng)中使用3.5 mL的高壓釜轉(zhuǎn)化率只有40%，使用10mL的高壓釜收率只有17%，不僅收率低，放大效應(yīng)還很明顯。使用特殊的攪拌設(shè)計(jì)之后，其轉(zhuǎn)化率才勉強(qiáng)達(dá)到77%，遠(yuǎn)低于連續(xù)流的轉(zhuǎn)化率。作者發(fā)現(xiàn)連續(xù)流對(duì)該反應(yīng)有優(yōu)勢(shì)之后，也嘗試了其他底物。其結(jié)果如圖3所示：

圖3：其他底物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)論：

· 使用連續(xù)流反應(yīng)器得到了很好的結(jié)果，通過(guò)加強(qiáng)傳質(zhì)，轉(zhuǎn)化率達(dá)到了96%。而傳統(tǒng)釜式的轉(zhuǎn)化率只有77%；

· 該反應(yīng)歷程有三步，可以在一臺(tái)連續(xù)流反應(yīng)器上，極大提升了效率；

· 這類反應(yīng)放大效應(yīng)很明顯，而使用微通道反應(yīng)器能很好地解決放大問(wèn)題。

參考文獻(xiàn)：Synlett 2016, 27, 83–87 DOI: 10.1055/s-0035-1560317

免責(zé)聲明：以傳播知識(shí)、有益學(xué)習(xí)和研究為宗旨。 轉(zhuǎn)載僅供參考學(xué)習(xí)及傳遞有用信息，版權(quán)歸原作者所有，如侵犯權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系刪除。