生命科學(xué)的研究對(duì)象很多是肉眼不可見的微小事物。上世紀(jì)，科學(xué)家們發(fā)明了許多大型設(shè)備，比如冷凍電鏡和PCR儀。隨著科技進(jìn)步，本世紀(jì)則涌現(xiàn)出許多精妙微小的新型設(shè)備，比如Nanopore的納米孔測(cè)序儀和微型光譜儀等“指尖上的儀器”。生物儀器開發(fā)已經(jīng)不可阻擋地邁入了量身定做的“微型”時(shí)代。

最近，巴塞爾大學(xué)和馬克斯普朗克研究所的研究人員在《Nature Communications》發(fā)表文章，報(bào)道“全球最小實(shí)驗(yàn)室”的運(yùn)營情況。

他們建立了一個(gè)附帶自動(dòng)分析軟件的新型芯片實(shí)驗(yàn)室，這種集成設(shè)備可用于在動(dòng)態(tài)控制的環(huán)境變化中研究單個(gè)細(xì)菌細(xì)胞的基因調(diào)控。令人驚訝的是，這種由微型芯片組裝成的“實(shí)驗(yàn)室”尺寸僅為一個(gè)火柴盒大小。直徑約為千分之一毫米的頻道內(nèi)可容納2000個(gè)細(xì)菌單細(xì)胞生長，同時(shí)實(shí)現(xiàn)分頻道數(shù)據(jù)采集分析。

通過記錄數(shù)千幅瞬時(shí)顯微圖像，微型芯片實(shí)驗(yàn)室可追蹤長達(dá)幾天內(nèi)數(shù)代大腸桿菌的精確生長和行為，并自動(dòng)生成大量原始數(shù)據(jù)，精確量化這些圖像的分析軟件名叫MoMA。

微流控分析單細(xì)胞反應(yīng)

新系統(tǒng)不僅允許研究人員了解單個(gè)細(xì)胞的基因調(diào)控過程，而且還可了解細(xì)菌對(duì)不同環(huán)境的多樣性適應(yīng)性反應(yīng)。

例如，單個(gè)細(xì)菌細(xì)胞對(duì)突如其來的抗生素的反應(yīng)可能是死亡、停止生長或不受干擾地繼續(xù)分裂。長時(shí)間觀察抗生素對(duì)細(xì)胞的作用，研究人員可以從中了解為什么某些抗生素不能一貫地殺死所有病原體。

“微流控芯片也能解答細(xì)菌之間如何相互溝通、如何應(yīng)對(duì)壓力，以及不同細(xì)菌菌株之間的‘互利互惠關(guān)系’是否有助于促進(jìn)它們的適應(yīng)性等問題，”巴塞爾大學(xué)教授Erik van Nimwegen說。“在整個(gè)細(xì)胞群落內(nèi)，單細(xì)胞的所有異質(zhì)性都被平均化了，導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果常常是誤導(dǎo)性的，因此單細(xì)胞分析的重要性不言而喻。”

細(xì)胞記憶對(duì)快速適應(yīng)非常重要

研究人員利用基因調(diào)控“乳糖操縱子”模型系統(tǒng)來證明芯片實(shí)驗(yàn)室的效率。“我們用綠色熒光蛋白觀察大腸桿菌對(duì)葡萄糖和乳糖的交替營養(yǎng)變化反應(yīng)。盡管乳糖操縱子研究已有50年歷史，當(dāng)我們站在單細(xì)胞分辨率角度，還是從中發(fā)現(xiàn)了新的重要性質(zhì)，” van Nimwegen說。

第一輪交替，細(xì)菌轉(zhuǎn)變?yōu)槿樘侵苻D(zhuǎn)的時(shí)間發(fā)生延遲，但是，經(jīng)過幾輪反復(fù)交替的葡萄糖-乳糖刺激，細(xì)胞的反應(yīng)時(shí)間明顯加快，表現(xiàn)為生長時(shí)間越發(fā)提前。比較出乎意料的是，遺傳相關(guān)細(xì)胞系的滯后時(shí)間都很相似，說明細(xì)菌保留了祖先的行為記憶。

該系統(tǒng)的未來應(yīng)用空間廣闊，目前有關(guān)芯片設(shè)計(jì)和圖像分析軟件MoMA的所有相關(guān)信息，以及這項(xiàng)研究的原始數(shù)據(jù)都可公開訪問。

原文標(biāo)題

Monitoring single-cell gene regulation under dynamically controllable conditions with integrated microfluidics and software

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