連續(xù)流工藝在制藥方面有廣泛的應(yīng)用，具有好的經(jīng)濟(jì)性、安全和穩(wěn)定等多種優(yōu)點(diǎn)。另外，整個(gè)流程自動(dòng)化控制，有利于數(shù)據(jù)的追溯，極其符合FDA對(duì)于追溯性和品質(zhì)控制的要求。所以這個(gè)技術(shù)也一直受到FDA的極力推薦。

諾華作為世界老牌制藥企業(yè)，很早就進(jìn)入了連續(xù)合成這個(gè)領(lǐng)域，也一直在加大投資。本文的反應(yīng)就是諾華實(shí)驗(yàn)室在2011年發(fā)表在OP&D雜志上，主要討論了使用釜式及微通道反應(yīng)器進(jìn)行硝化反應(yīng)的探討。

案例一：8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反應(yīng)

8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化的過(guò)程中放熱量很大，達(dá)到1374 J/g。DSC顯示在130℃就開(kāi)始分解，而反應(yīng)溫度需要達(dá)到110 ℃，所以很容易飛溫。而一旦超溫到200℃就會(huì)發(fā)生次生分解，最終溫度會(huì)達(dá)到800℃發(fā)生爆炸。

圖1. 8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反應(yīng)在釜式及微反應(yīng)器中的比較

表1. 8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化反應(yīng)結(jié)果

使用微反應(yīng)器合成化合物2，選擇性和轉(zhuǎn)化率都達(dá)到了100%。反應(yīng)溫度易于控制，安全風(fēng)險(xiǎn)降低。另外硝化反應(yīng)結(jié)束在釜式反應(yīng)器中不能及時(shí)淬滅，容易產(chǎn)生雜質(zhì)。使用微通道反應(yīng)器采用兩個(gè)溫區(qū)進(jìn)行，第一個(gè)溫區(qū)進(jìn)行反應(yīng)，第二個(gè)溫區(qū)降溫進(jìn)行淬滅以減少副反應(yīng)的發(fā)生。微通道反應(yīng)器卓越的混合和換熱能力，對(duì)多相反應(yīng)和強(qiáng)放熱反應(yīng)而言，有著諸多方面的優(yōu)勢(shì)。

案例二：2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應(yīng)

2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應(yīng)，使用傳統(tǒng)反應(yīng)器進(jìn)行該反應(yīng)，會(huì)有25-30%的酰基化的副產(chǎn)物5，給產(chǎn)品的分離造成困難。而且產(chǎn)品品質(zhì)變化特別大，批與批之間經(jīng)常變化，導(dǎo)致后處理很麻煩。另外副產(chǎn)物控制很困難，放大效應(yīng)特別明顯。

圖2. 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應(yīng)在釜式及微反應(yīng)器中的比較

使用微反應(yīng)器合成化合物4，選擇性得到了極大的提升。在傳統(tǒng)釜式反應(yīng)中很難避免化合物5的生成，而在微通道反應(yīng)器中，通過(guò)分步進(jìn)料法，讓原料與硝酸直接反應(yīng)，等反應(yīng)進(jìn)行不下去之后，再加入乙酸酐促進(jìn)反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，這樣可以完全避免副產(chǎn)物的產(chǎn)生。使用連續(xù)流之后，因?yàn)榭刂屏烁碑a(chǎn)物5的生成，反應(yīng)物的后處理變得較易進(jìn)行，產(chǎn)品品質(zhì)得到了極大的改善。

反應(yīng)結(jié)果與討論

對(duì)于硝化反應(yīng)，使用微通道連續(xù)流反應(yīng)器進(jìn)行化合物制備，優(yōu)勢(shì)明顯：

1） 效率提升：使用微反應(yīng)器之后極大縮短了反應(yīng)時(shí)間，提升了效率。第一個(gè)反應(yīng)只使用了幾分鐘就得到了100%的轉(zhuǎn)化率和100%的選擇性；第二個(gè)反應(yīng)比較復(fù)雜，但也只用了2個(gè)星期左右進(jìn)行優(yōu)化就得到了很好的結(jié)果；

2） 轉(zhuǎn)化率和選擇性得到了很大的 變化，第二個(gè)反應(yīng)的雜質(zhì)在傳統(tǒng)釜式中達(dá)到25% ~ 30%，而使用微通道反應(yīng)器之后副產(chǎn)物消失了，這是巨大的進(jìn)步；

3） 穩(wěn)定性：使用微通道連續(xù)流反應(yīng)器之后，所有的化合物制備的品質(zhì)都很穩(wěn)定，雜質(zhì)的種類(lèi)減少，含量穩(wěn)定，這對(duì)于制藥企業(yè)是一個(gè)很大的優(yōu)勢(shì)；

4） 安全性：高溫下進(jìn)行硝化反應(yīng)，尤其使用乙酸酐作為硝化的催化劑時(shí)異常危險(xiǎn)。因?yàn)橐宜狒c硝酸會(huì)產(chǎn)生爆炸性混合物，在傳統(tǒng)釜式中有很大的安全隱患。而在微通道反應(yīng)器上很容易解決這個(gè)問(wèn)題，一是因?yàn)槌忠毫康停硗庖稽c(diǎn)就是停留時(shí)間短，爆炸性混合物產(chǎn)生的概率也大幅度降低。

參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1447`1452

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