微膠囊在藥物釋放體系中已被證實(shí)具有重要的應(yīng)用價(jià)值，目前關(guān)于該領(lǐng)域的研究主要集中于開發(fā)新型微膠囊來提高藥物釋放的效率。與通過長期頻繁的口腔攝入或注射等傳統(tǒng)的藥物遞送方式相比，利用微膠囊進(jìn)行藥物遞送可以對藥物及其在體內(nèi)的使用期進(jìn)行控制。另外，微膠囊遞送方式可將藥物傳送到指定位置，避免生物學(xué)或新陳代謝等問題，這可以獲得更高的藥物遞送效率。然而，現(xiàn)在的微膠囊通常存在尺寸不均一、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定以及藥物突釋的問題，且其簡單的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致多種藥物的協(xié)同遞送仍很困難。

近來，東南大學(xué)趙遠(yuǎn)錦教授及其團(tuán)隊(duì)提出了一種可協(xié)同遞送和緩慢釋放藥物的微膠囊，其由明膠-甲基丙烯酸接枝共聚物(GelMa)內(nèi)核和聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)外殼組成。在微球的制備過程中，使用液滴微流控技術(shù)，溶有阿霉素(DOX)的GelMa水溶液作為內(nèi)層，溶有喜樹堿(CPT)的PLGA油溶液作為中間層，聚乙烯醇(PVA)水溶液作為外層，流體接觸時(shí)乳化成均勻的雙乳液模板，通過紫外固化模板內(nèi)核，通過溶劑揮發(fā)固化模板殼層(圖 1)。該過程避免了乳液的破損及包裹液的流出，因此可顯著提高藥物的包裹效率。

Figure 1 (a) Schematic diagram of a capillary microfluidic system for generating the W/O/W double emulsion templates with polymerized cores; (b) schematic diagram of the fabrication process of the drug loaded GelMa-PLGA core-shell microparticles.

當(dāng)三種液體流過相應(yīng)的管道時(shí)，GelMa水溶液在內(nèi)相管道末端形成液滴，然后被封裝在中間層管道末端形成的PLGA液滴中(圖2a-c)。通過調(diào)節(jié)微流控裝置的孔口大小和各層流體流速，可以得到不同尺寸和結(jié)構(gòu)的微膠囊。通過該方法得到的微膠囊具有相當(dāng)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)（圖 2d-f），而且微膠囊的核、殼均具有相對均一的尺寸(圖 2g-i)。

Figure 2 (a–c) Real-time microscopic images of the microfluidic generation process of the W/O/W double emulsion templates encapsulated with tunable number of cores. The scale bar is 100 μm; (d–f) optical microscope image of the monodisperse core-shell double emulsions with one, two and three cores, respectively. The scale bar is 200 μm; (g–i) the size distributions of the inner radiuses and outer radiuses of the double emulsions with one, two and three cores, respectively.

由于PLGA殼和GelMa核均是體內(nèi)、體外生物相容性和生物可降解性良好的材料，微膠囊會被降解而其封裝的藥物可釋放于不同位置。因此核殼結(jié)構(gòu)的微膠囊可用于藥物遞送，DOX將首先從GelMa核中釋放，然后穿過PLGA殼擴(kuò)散至外面。同時(shí)，CPT也隨著PLGA外殼的降解逐步釋放(圖3)。

Figure 3 In vitro accumulative CPT and DOX release from GelMa-PLGA core-shell microparticles. (a,c)Drugs release from thin shell (22 μm) microparticles; (b, d) drugs release from thick shell (60 μm) microparticles.(c,d) The first 12 h processes of (a,b), respectively. Error bars represent standard deviations.

為證明協(xié)同藥物遞送在腫瘤治療中的優(yōu)勢，研究人員測試了核殼載藥微膠囊對HCT116和HepG2細(xì)胞的影響。DOX和CPT雙藥物在同種載體上協(xié)同遞送相對于單藥物釋放有更好的治療效果(圖4)。

Figure 4 Optical and fluorescence microscopy images of HCT116 cells treated with unloaded microparticles (a, d), only CPT-loaded microparticles (b, e), and DOX-CPT-co-loaded microparticles (c, f) for 24 h, respectively. The scale bar is 50 μm.

該研究團(tuán)隊(duì)制備的微膠囊內(nèi)核和外殼均為固化狀態(tài)，其包裹的活性藥物只能隨著載體材料的降解而緩慢釋放出來，這就避免了其他種類藥物載體所面臨的藥物突釋現(xiàn)象。本研究所開發(fā)的微膠囊的這些優(yōu)良特性使其成為藥物遞送系統(tǒng)中的理想選擇。

本研究由東南大學(xué)趙遠(yuǎn)錦教授團(tuán)隊(duì)完成，于2017年1月22日在線發(fā)表于Science China Materials。

論文信息：

Yanna Li, Dan Yan, Fanfan Fu, Yuxiao Liu, Bin Zhang, Jie Wang, Luoran Shang, Zhongze Gu and Yuanjin Zhao*. Composite