血腦屏障——正常情況下防止血液中有害分子進入大腦的緊密邊界——可能被阿爾茨海默氏癥患者大腦中形成的蛋白質聚集體所破壞。

研究發現，阿爾茨海默氏癥的損害使毒素進入大腦，進一步損害神經元。

Anne Trafton | MIT News Office August 12, 2019

http://news.mit.edu/2019/alzheimers-model-blood-brain-0812

β-淀粉樣斑塊是阿爾茨海默氏癥患者大腦中形成的蛋白聚集體，它能破壞許多大腦功能，并能殺死神經元。它們還能破壞血腦屏障——正常情況下防止血液中有害分子進入大腦的緊密邊界。

麻省理工的工程師們現在開發了一種組織模型，模擬β淀粉樣蛋白對血腦屏障的影響，并用它來證明這種損傷會導致凝血酶（血液中常見的凝血因子）等分子進入大腦并對阿爾茨海默氏神經元造成額外的損害。

“在這個模型中，我們可以證明，阿爾茨海默病細胞分泌的淀粉樣蛋白β會損害屏障功能，一旦受損，分泌的淀粉樣蛋白β就會分泌到腦組織中對神經元健康產生不利的影響，”麻省理工學院the Cecil and Ida Green 機械與生物工程學杰出教授Roger Kamm說。

研究人員還使用了組織模型來證明一種恢復血腦屏障的藥物，該藥物可以減緩阿爾茨海默氏癥神經元中的細胞死亡率。

這項研究的高級作者是哈佛大學醫學院(Harvard Medical School)和馬薩諸塞州總醫院(Massachusetts General Hospital)神經學教授Kamm和Rudolph Tanzi。該研究發表在8月12日出版的《高級科學》(Advanced Science)雜志上。麻省理工學院博士后Yoojin Shin是該論文的主要作者。

屏障被破壞

構成血腦屏障的血管細胞擁有許多特殊的蛋白質，這些蛋白質可以幫助它們形成緊密連接——細胞間的緊密連接，起到了密封細胞間的強大作用。

阿爾茨海默氏癥患者經常經歷由β淀粉樣蛋白引起的腦血管損傷，這種效應被稱為腦淀粉樣血管病（CAA）。據表明，這種損傷使有害分子更容易進入大腦。Kamm決定通過在微流控芯片上模擬大腦和血管組織來研究這種現象及其在老年癡呆癥中的作用。

Kamm說：“我們從一開始就試圖建立一個模型，用來了解阿爾茨海默病神經元和腦血管之間的相互作用，考慮到在開發有效治療阿爾茨海默病的藥物方面收效甚微，在過去的幾年里，人們越來越關注CAA。”

幾年前，他的實驗室與MGH的研究人員一起開始研究這個項目，他們設計神經元產生大量的β-淀粉樣蛋白，就像老年癡呆癥患者的腦細胞一樣。

在Shin的帶領下，研究人員發明了一種在微流控通道中培養這些細胞的方法，在那里它們產生和分泌β淀粉樣蛋。在同樣的芯片上，在一個平行通道中，研究人員培育出腦內皮細胞，這是構成血腦屏障的細胞。當每種組織類型發育時，一個空通道將兩個通道分開。

在細胞生長10天后，研究人員將膠原蛋白添加到分離兩種組織類型的中心通道中，使分子從一個通道向另一個通道擴散。他們發現在三到六天內，神經元分泌的β淀粉樣蛋白開始在內皮組織中積累，導致細胞泄漏。這些細胞還顯示形成緊密連接的蛋白質減少，分解細胞外基質的酶增加，而細胞外基質通常包圍并支持血管。

由于血腦屏障的破壞，凝血酶能夠從流經漏出的血管進入阿爾茨海默氏神經元。過量的凝血酶會傷害神經元，導致細胞死亡。

“我們能夠證明這種細胞類型之間的雙向信號，并真正鞏固之前在動物實驗中發現的東西，但在一個模型系統中復制它們的話，我們可以用更詳細、更逼真的方式控制它們，”Kamm說。

堵塞漏洞

然后，研究人員決定測試兩種藥物，這兩種藥物在更簡單的內皮組織模型中已經被證明能夠固化血腦屏障。這兩種藥物都是被FDA批準可用于治療其他疾病。研究人員發現，其中一種藥物依托度酸（etodolac）效果很好，而另一種藥物倍氯米松（beclomethasone）對他們的組織模型的泄漏幾乎沒有影響。

在用依托度酸藥物處理的組織中，血腦屏障變得更加緊密，神經元的存活率提高。麻省理工學院和MGH團隊現在正與一個藥物發現聯盟合作，尋找其他可能恢復阿爾茨海默病患者血腦屏障的藥物。

Kamm說：“我們開始使用這個平臺來篩選來自非常簡單的單細胞篩選的藥物，我們現在需要在更復雜的系統中驗證這些藥物。這種方法可能提供一種新的用于治療阿爾茨海默氏癥的潛在的治療形式，尤其是考慮到目前很少有治療被證明是有效的。”

這項研究是由治療老年癡呆癥基金和JPB基金會資助的。

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